Viele alte Bekannte flimmern über den Bildschirm, doch das ein oder andere Crossover bringt auch neue Charaktere mit ins Spiel - allen voran der berüchtigte Ghost Rider! Außerdem wird eine komplett neuen Perspektive der Geschichte erzählt, wenn der Vorspann den Titel „Agents of HYDRA“ tragen wird.

„Marvel´s Agents of S.H.I.E.L.D.“ erzählt die Geschichte rund um die Geheimdienstorganisation S.H.I.E.L.D., deren Leitung von Direktor Phil Coulson (Clark Gregg) übernommen wird. Gegründet wurde S.H.I.E.L.D., um sich neuen Bedrohungen entgegenzustellen, welche nicht nur die Menschheit, sondern auch das restliche Universum bedrohen. Unterstützung erhält die Organisation, zumindest in Marvel´s Cinematic Universe, dabei von den berühmten Avengers, eine Gruppe aus Superhelden, die ebenfalls die Menschheit zu beschützen versucht. Doch heiligt der Zweck wirklich immer die fragwürdigen Mittel?

So wird nun, nach den Ereignissen in Sokovia, dem tragischen Tod von Grant Ward (Brett Dalton)  und ihres Teammitgliedes Lincoln Campbell (Luke Mitchell) , die Organisation dazu gezwungen, sich neu zu organisieren. Der ehemalige Direktor Phil Coulson muss die Leitung an Jeffrey Mace (Jeffrey O´Mara) abgeben. Überdies entbrennt ein erbarmungsloser Kampf gegen die Terrororganisation „Watchdogs“.
Als die ehemalige S.H.I.E.L.D.-Agentin Daisy Johnson (Chloe Bennet) sich als Inhuman „Quake“ auf die Jagd nach den Mitgliedern der Terrororganisation macht, steht sie schließlich dem Ghost Rider gegenüber. Es stellt sich die entscheidende Frage, ob der dämonische "Held" Freund oder Feind ist.