Wer ist der ABC-Mörder? Privatdetektiv Hercule Poirot, gespielt vom Emmy-Preisträger und zweifach Oscar-nominierten John Malkovich, macht sich auf die Jagd nach ihm. Eines Tages erhält der bereits pensionierte Detektiv einen anonymen Brief, der einen Mord in der Kleinstadt Andover ankündigt und mit der Unterschrift ABC versehen ist. Poirot informiert Scotland Yard, doch seine Warnungen werden ignoriert. Poirot sieht sich gezwungen, selbst herauszufinden, wer hinter dem Drohbrief steckt. Sein ehemaliger Verbindungsmann bei der Polizei, Inspektor Japp, wurde inzwischen durch den jungen Inspektor Crome (Rupert Grint) ersetzt. Dieser ist noch unerfahren und schätzt Poirot nicht besonders. Er sieht in dem Brief keinen Beweis dafür, dass ein Mord begangen werden wird. Doch nachdem die Leiche von Alice Asher in Anford entdeckt wird, stellt sich heraus, dass sich der junge Inspektor irrt. Die mysteriösen Morde gehen in akribischer Reihenfolge des ABCs weiter - für den Privatdetektiv beginnt ein Wettlauf gegen die Zeit.